Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM):

A pesar del surgimiento en la última década de terapias dirigidas y la inmunoterapia (IO), la quimioterapia (QT) sigue siendo un componente fundamental en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en todas las etapas de la enfermedad. La QT se utiliza a menudo junto con al menos otra modalidad de tratamiento, como la radioterapia (RT), IO, o terapias dirigidas, aunque también puede administrarse como monoterapia en ciertas circunstancias.¹

Quimioterapia en Diferentes Estadios del CPNM²

• CPNM Resecable:
  Monoterapia en neoadyuvancia/adyuvancia.
  Antes de la terapia dirigida o IO en el entorno adyuvante.
• CPNM Irresecable:
  Generalmente administrada en combinación con radioterapia (RT) para enfermedad localmente avanzada.
  Tras RT en enfermedad en etapa temprana cuando la cirugía no es una opción viable.
• CPNM Metastásico:
  En combinación con terapia dirigida o IO.
  Puede administrarse como monoterapia después de fallar otras terapias, en pacientes con contraindicaciones para IO o aquellos con pobre estado funcional (PS).

Mecanismo de Acción y Beneficios de la Quimioterapia¹

La quimioterapia actúa principalmente interfiriendo con los procesos celulares esenciales para la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. Los agentes quimioterapéuticos suelen dirigirse a células de rápida división, característica distintiva de las células tumorales, aunque también afectan a células normales con alta tasa de replicación. Dependiendo de su clase, los fármacos pueden actuar en diferentes fases del ciclo celular: inducendo daño en el ADN o alterando la dinámica de los microtúbulos con el fin de inhibir la mitosis.²

Los regímenes de QT se seleccionan según el estadio, el subtipo histológico, la edad y el estado de salud general del paciente:

Generalmente los esquemas de QT implican la combinación de dos fármacos, normalmente un agente de platino con un taxano o un alcaloide de la vinca. Típicamente los pacientes reciben QT i.v. cada 3 o 4 semanas durante 4 a 6 ciclos. El beneficio se comienza a observar en los primeros ciclos. Puede seguirle una terapia de mantenimiento en ausencia de progresión de la enfermedad.^2-4

Las guías de ESMO recomiendan el uso de QT en el CPNM en determinados supuestos:⁴

Figura ESMO. Lung & Chest Cancers Pocket Guide.⁴

Los EA se deben al efecto off-target sobre las células sanas en división como las de la médula ósea, la mucosa intestinal o las células de los folículos capilares. Van a depender del tipo de QT, la dosis, la duración del tratamiento y las medicaciones concomitantes.⁵

Alteraciones Moleculares y Terapias Dirigidas en el Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM)

En torno al 30% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) presentan una alteración molecular. Estas alteraciones en genes o proteínas driver son capaces de activar vías de señalización que promueven la proliferación y supervivencia de las células tumorales.⁶

Terapias Dirigidas y Biomarcadores

Gracias a los avances científicos se ha conseguido desarrollar terapias dirigidas que actúan   específicamente frente a moléculas o vías biológicas clave involucradas en el crecimiento, la progresión y la supervivencia de las células cancerosas.^7,8

Aprobación de Terapias Dirigidas

La primera terapia dirigida aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) fue el gefitinib en 2009.⁹

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en EE.UU. tardó dos años más en otorgar su primera aprobación, con el crizotinib para pacientes ALK+.¹⁰ Desde entonces, las aprobaciones por la EMA han aumentado significativamente, principalmente en estadios avanzados, pero también en aquellos tempranos y resecables.¹¹

Las guías de ESMO recomienda el uso de terapias dirigidas en el CPNM en:⁴

Las terapias dirigidas, además de administrarse en monoterapia, también se han probado en combinaciones entre sí (p.ej. EGFR-TKI+MET-TKI),^12,13 con QT (en estadios avanzados y tempranos),^14-15 y con IO, si bien en este último caso no se ha demostrado un aumento en la eficacia y por el contrario sí que se ha incrementado la toxicidad.^16-18 De acuerdo con estas observaciones en distintos ensayos clínicos en los pacientes con CPNM con alteraciones moleculares contra las que existan terapias dirigidas debe contemplar su uso, ya que la IO puede incrementar el riesgo de desarrollar EA inmunomediados. Por tanto, en estos pacientes es clave contar con la información de los biomarcadores antes de decidir el tratamiento.¹⁶

Los eventos adversos asociados a las terapias dirigidas son muy diversos y dependen, en gran medida, de la diana/s a la/s van dirigida/s.^12-18

El CPNM es un cáncer inmunogénico con una alta carga mutacional que se asocia con sensibilidad al bloqueo inmunológico del checkpoint PD-1/PD-L1.^19,20 Cuando el sistema inmunológico se expone a antígenos tumorales, se inicia el ciclo de inmunidad contra el cáncer con una serie de etapas que en última instancia causan la destrucción de las células tumorales:²²

Figura de Chen DS. Immunity. 2013.²¹

Los tumores pueden escapar de la vigilancia del sistema inmune manipulando en su favor los checkpoints inmunes para suprimir las respuestas de las células T en el microambiente tumoral. CTLA-4 y PD-1/PD-L1 son dos checkpoint inmunes explotados por el CPNM. Las IO que tienen como diana esos checkpoints tienen como fin estimular al sistema inmune para acabar con las células tumorales:^23,25

Figura de Chen DS. Immunity. 2013.²¹

La eficacia de la IO puede verse afectadas por factores como el nivel de expresión de PD-L1 o la carga tumoral. En pacientes con una carga tumoral alta o con niveles de PD-L1 nulos o bajos quizás sea preferible usar QT.^3,4

Pembrolizumab fue en 2016 la primera IO aprobada por la FDA y la EMA. Desde entonces la EMA ha aprobado más esquemas y la IO se ha convertido en algunos escenarios en el estándar de tratamiento en el CPNM:^23,24

La IO está recomendada por ESMO en el CPNM irresecable y metastásico:⁴

Los ADCs (conjugados droga-anticuerpo) son terapias biológicas que combinan la especificidad de un antígeno tumoral con un potente agente citotóxico en una molécula. Cada ADC consta de un anticuerpo monoclonal (mAb) unido a una carga (payload) citotóxica mediante un conector (linker) basado en péptidos:^27,28

Cuando el ADC se une al antígeno en la superficie de la célula tumoral se internaliza vía endosoma-lisosoma, el linker se degrada y se libera la carga citotóxica. Los ADC también pueden ejercer un efecto bystander: la carga liberada en el interior es capaz de atravesar la membrana celular saliendo al espacio extracelular y atacando a otras células tumorales.^27,29

Los EAs más comunes de los ADCs son hematológicos, gastrointestinales, hepáticos y neurológicos. Con frecuencia son dosis-limitantes y debidos a una liberación incorrecta de la carga antes de llegar a la célula tumoral.^28,29 El uso de los ADCs requiere tener en cuenta factores como la heterogeneidad intratumoral, los cambios en la expresión antigénica, la selección correcta de los pacientes, de la carga citotóxica y la dosis.³⁰

2L: segunda línea; ADCs: conjugados droga-anticuerpo; ALK: quinasa del linfoma anaplásico; APC: célula presentadora de antígenos; CPNM: cáncer de pulmón no microcítico; CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico; EA: eventos adversos; EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; EGFR-TKI: inhibidores tirosina quinasa de EGFR; EMA: Agencia Europea de Medicamentos; ESMO: Sociedad Europea de Oncología Médica; FDA: Food and Drug Administration; HER2: receptor-2 del factor de crecimiento epidérmico humano; ICI: inhibidores de los checkpoints inmunes; IO: inmunoterapia; irAE: eventos adversos relacionados con el sistema inmunológicos; i.v.: intravenoso/a; mAb: anticuerpo monoclonal; MET-TKI: inhibidores tirosina quinasa de MET; MHC: complejo mayor de histocompatibilidad; NSQ: no escamoso; PD-1: muerte celular programada 1; PD-L1: ligando 1 de muerte celular programada 1; PS: estado funcional; QRT: quimioradioterapia; QT (ChT): quimioterapia; RT: radioterapia; SQ: escamoso; TCR: receptor de células T; Treg: célula T regulatoria

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ES-27671 Marzo 2025