Mutaciones de EGFR en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón es una de las principales causas de mortalidad por cáncer a nivel mundial. Su desarrollo es un proceso multietapa caracterizado por la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas que afectan a vías de señalización relacionadas con factores de crecimiento y mecanismos supresores tumorales.¹ Estas alteraciones pueden modificar mecanismos implicados en la proliferación, la supervivencia y el crecimiento celular.²

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) es un receptor tirosina-quinasa (TK) cuya activación descontrolada está implicada en varios tipos de cáncer.^{1, 3} De hecho, las mutaciones en EGFR constituyen uno de los principales drivers oncogénicos en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) , especialmente en el adenocarcinoma.¹

Las mutaciones activadoras del gen EGFR fueron identificadas por primera vez en el CPNM en 2004.⁴ Estas mutaciones se han descrito en aproximadamente el 10-15 % de los casos de CPNM no escamoso en la población caucásica y hasta en el 50 % de los casos en la población asiática.^{2, 4} Además, por lo general, se presentan en personas no fumadoras, con una mayor incidencia en pacientes jóvenes y mujeres.⁴

La identificación de alteraciones en EGFR tiene una importante relevancia clínica, ya que ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas que han transformado el abordaje terapéutico y mejorado el pronóstico de algunos pacientes con CPNM.⁴

Activación y señalización de EGFR

El EGFR es un receptor transmembrana de la familia HER (human epidermal growth factor receptor).³ Esta familia de receptores tirosina-quinasa está formada por EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2, HER3/ERBB3 y HER4/ERBB4.²

En condiciones basales, EGFR se encuentra como  monómero inactivo. Tras la unión de su ligando, forma dímeros con otros receptores de la misma familia, lo que activa su dominio TK.^{1, 3} Esta dimerización desencadena cascadas de señalización intracelular que regulan procesos como la proliferación y la supervivencia celular.^{1, 3}

La activación descontrolada del receptor EGFR puede favorecer mecanismos tumorales como la proliferación y diferenciación celular, la neovascularización, la invasión y la metástasis.^{1, 3} Entre las principales vías implicadas se encuentran PI3K/AKT y RAS/MAPK, que desempeñan un papel relevante en la progresión tumoral y la diseminación metastásica.⁵ Además , la señalización aberrante de EGFR puede favorecer la expresión del factor inducible por hipoxia (HIF) y contribuir a la transición epitelio-mesénquima, procesos relacionados con la progresión tumoral y la capacidad de las células cancerosas para invadir otros tejidos.⁵

Figura extraída de Wang J, et al. 2016⁶

Tipos de mutaciones en EGFR

Las mutaciones de EGFR pueden clasificarse según distintos criterios:⁷

Mutaciones de EGFR comunes y no comunes

Las mutaciones de EGFR suelen afectar a los exones 18 a 21 que forman parte del dominio TK.⁷

Las deleciones del exón 19 y la mutación puntiforme L858R en el exón 21 constituyen las mutaciones de EGFR más comunes en pacientes con CPNM y representan el 85-90% de las alteraciones de EGFR.^{5, 6, 8} Ambas se consideran mutaciones sensibilizantes y se asocian a una buena respuesta a los inhibidores de las tirosina-quinasas de EGFR  (EGFR-TKi). ^{8, 9}

Las mutaciones no comunes representan el 10-15 % restante y constituyen un grupo heterogéneo de alteraciones localizadas en los exones 18-21¹⁰, con características clínicas y perfiles de sensibilidad a los EGFR-TKi variables según la alteración específica.¹¹ Entre estas alteraciones se encuentran G719X (exón 18), S768I (exón 20), las inserciones del exón 20 y L861Q (exón 21), entre otras.¹¹ Por su parte, las inserciones del exón 20 representan aproximadamente el 5-10 % de las mutaciones de EGFR y, en general, presentan baja sensibilidad a los EGFR-TKi de primera y segunda generación. ¹⁰

Figura adaptada de Robichaux, JP et al. 2021⁷

Las mutaciones de EGFR sensibilizantes

Las mutaciones sensibilizantes de EGFR mejor caracterizadas son la deleción E746-A750del en el exón 19 y la sustitución L858R en el exón 21. ^{11, 12} Estas mutaciones alteran la conformación del dominio TK, aumentando la afinidad por los inhibidores de las tirosina-quinasas de EGFR (EGFR-TKi) y reduciendo la afinidad por el ATP en comparación con el receptor no mutado.^{11, 12}

Los pacientes con mutaciones sensibilizantes presentan una elevada sensibilidad y respuesta a los EGFR-TKi.¹² Sin embargo, pese a la respuesta inicial, la mayoría de los pacientes con EGFR mutado acaba desarrollando resistencia adquirida a los EGFR-TKi.¹³

Otras mutaciones sensibilizantes menos comunes como G719X y L861Q, tienen respuesta variable a los TKi.¹²

Las mutaciones de EGFR asociadas a resistencia

Las mutaciones asociadas a la resistencia pueden detectarse en la biopsia inicial o aparecer tras la exposición a los EGFR-TKi, dando lugar a mecanismos de resistencia secundaria o adquirida.^{13, 14}

La mutación T790M en el exón 20 constituye el mecanismo molecular de resistencia adquirida más frecuente tras el tratamiento con EGFR-TKi  de primera o segunda generación.^{13, 14} Esta mutación aumenta la afinidad de EGFR por el ATP, lo que reduce la eficacia de los inhibidores competitivos por ATP.¹⁵

Otras mutaciones menos comunes incluyen C797S, también localizada en el exón 20 y asociada a resistencia adquirida a los EGFR-TKi de tercera generación, así como otras alteraciones descritas en los exones 19 y 21.^{5, 12, 16, 17}

Clasificación estructural y funcional de las mutaciones de EGFR (H3)

La sensibilidad a los EGFR-TKI puede variar entre mutaciones de EGFR localizadas incluso en el mismo exón.⁷ Para reflejar esta heterogeneidad, Robichaux et al. propusieron una clasificación basada en los cambios estructurales que producen las mutaciones en EGFR y en su patrón de sensibilidad a los EGFR-TKI. Esta clasificación agrupa las mutaciones EGFR en cuatro grupos:⁷

• Mutaciones similares a las clásicas (classical-like): alejadas del bolsillo de unión a ATP.
• Mutaciones de tipo T790M (T790M-like): con al menos una mutación en el núcleo hidrofóbico del dominio quinasa.
• Inserciones en el bucle del exón 20 (Ex20ins-L): localizadas en el bucle del extremo C-terminal de la αC-hélice.
• Mutaciones PACC (P-loop and αC-helix compressing): localizadas en la superficie interna del bolsillo de unión al ATP o en el extremo C-terminal de la αC-hélice y asociadas a cambios en la orientación del P-loop y/o de la αC-hélice.

EGFR como biomarcador predictivo y diana terapéutica

Abreviaturas

AKT, proteína quinasa B; ATP, trifosfato de adenosina; CPNM, cáncer de pulmón no microcítico; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; Ex20ins-L, inserciones en el bucle del exón 20; HER, human epidermal growth factor receptor; HIF, factor inducible por hipoxia; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; PACC, P-loop and αC-helix compressing; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinasa; RAS, proteínas de sarcoma de rata; SEAP, Sociedad Española de Anatomía Patológica; SEOM, Sociedad Española de Oncología Médica; TK, tirosina quinasa; TKi, inhibidor de la tirosina quinasa.

Referencias

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ES-45750 Septiembre 2026