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Biomarcadores y alteraciones moleculares en el Cáncer de Pulmón no microcítico (CPNM)

Un biomarcador es una característica específica medida como indicativa de un proceso biológico normal, patológico o de respuesta a una exposición o intervención, incluidas las terapéuticas. Los biomarcadores pueden ser predictivos, pronósticos, diagnósticos, de riesgo, de seguimiento, y de seguridad.¹

Heterogeneidad y Alteraciones Moleculares en el CPNM

El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es un tumor heterogéneo con un elevado número de mutaciones oncogénicas conocidas. Entre el 65% y el 80% de los pacientes con CPNM tienen alteraciones moleculares, independientemente de la histología. Estas alteraciones promueven el crecimiento tumoral mediante diversas vías de señalización. Su presencia es de significativo valor pronóstico y pueden funcionar como marcadores de sensibilidad para ciertas terapias dirigidas, cruciales en la actual era de la medicina de precisión en oncología.^2,3

Detección de Mutaciones y Técnicas Moleculares

Dependiendo del tipo de mutación o alteración, se utilizan diferentes técnicas moleculares para su detección. Los métodos que identifican una sola alteración, como PCR, FISH, y IHQ, están siendo paulatinamente reemplazados por técnicas avanzadas como la secuenciación masiva (NGS), que permite identificar múltiples alteraciones simultáneamente.³

Las técnicas usadas para detectar algunas de las mutaciones/alteraciones en genes/proteínas más frecuentes en el CPNM son:^4,5

Tabla de Isla D, et al. Clin Transl Oncol. 2023.⁵

La muestra tisular ha sido y sigue siendo el estándar para el testing de biomarcadores.^6,9 La obtención de esta puede realizarse mediante distintas técnicas (broncoscopia, mediastinocopia guiada por imagen).¹⁰

Requisitos de Muestra y Opciones de Diagnóstico en el Cáncer de Pulmón

Es crucial que la muestra cumpla con requisitos específicos en términos de cantidad y calidad, como un buen porcentaje de celularidad. El análisis en tejido es el estándar de oro para la detección de ciertos biomarcadores, siendo más sensible que el análisis en plasma. Sin embargo, es más lento, invasivo, y puede verse afectado por la heterogeneidad inter e intratumoral, además de no reflejar cambios temporales en el genoma tumoral.¹¹

Test Reflejo de Biomarcadores

El test reflejo de biomarcadores se realiza simultáneamente con el diagnóstico. Este enfoque permite disponer más rápidamente de la información sobre biomarcadores moleculares, detectando alteraciones más frecuentemente. Esto facilita el inicio temprano del tratamiento y optimiza el uso de la muestra, asegurando que el testing de biomarcadores sea considerado prioritario y eficiente.¹²

Biopsia Líquida y sus Ventajas

Otra opción en el diagnóstico es la biopsia líquida, que permite analizar el ADN tumoral circulante (ctDNA), células tumorales circulantes, y antígenos tumorales usando PCR o NGS. La biopsia líquida ha demostrado que el ctDNA correlaciona con el estadio de la enfermedad. Es fácil de obtener, específica, y no tiene límites de calidad o cantidad. Además, permite monitorizar la evolución del tumor y ofrece una visión global del tumor, a diferencia de la perspectiva local de las muestras tisulares.¹³

Sin embargo, la sensibilidad es variable, es más costosa y no todos los tumores liberan cantidades suficientes de ctDNA en la circulación.^14,15La biopsia líquida no está implementada todavía de forma definitiva, pero su uso se va expandiendo poco a poco como una opción complementaria/alternativa a la prueba en tejido p.ej. en aquellos casos en los que la muestra de tejido es escasa o no tiene la calidad suficiente o cuando el estado del paciente desaconseja el uso de técnicas invasivas.^15-17

Disponer de la información de los biomarcadores es de gran importancia en el abordaje del CPNM y más con la llegada de las terapias dirigidas y de la inmunoterapia, y es algo que se reflejatambién en los estadios resecables, en los que poco a poco el testing molecular va cobrando más relevancia.¹²

El testing molecular es una parte integral del abordaje del CPNM, si bien es cierto que dependiendo de cada país/región la extensión y disponibilidad de este varía notablemente, sobre todo las técnicas más complejas y costosas como la NGS.^18-20

Con todo esto, el Consenso Internacional de ESMO recomienda un análisis de todos los biomarcadores esenciales de manera refleja para ofrecer la mejor terapia disponible.^12,21Se recomienda analizar en todos los pacientes con CPNM el estado mutacional de EGFR, ALK y el nivel de expresión de PD-L1. Aparte, en el estadio IV se recomienda testar otros biomarcadores adicionales:^7,9,22

Figura de Remon J, et al. Ann Oncol. 2023.7 y Hendriks LE, et al. Ann Oncol. 2023.⁸

La mayoría de las mutaciones oncogénicas drivers son mutuamente exclusivas y tan sólo el 1-3% de los casos de CPNM exhiben alteraciones concurrentes.²³

La prevalencia de las mutaciones más comunes varía según el subtipo histológico:^23-25

Figura de Hirsch FR, et al. Lancet. 2016²⁴

^aEl 11% de los pacientes con CPNM no son adenocarcinomas ni tienen histología escamosa; ^bLa prevalencia varía entre las distintas publicaciones

Otros biomarcadores destacados en el CPNM son el nivel de expresión de PD-L1 y la carga mutacional tumoral (TMB).Ambos tienden a correlacionar con el estatus de tabaquismo.^26,27

Figura de Rosell R, et al. Br J Cancer. 2021²⁸

Diagrama simplificado de la vías de señalización celular y las alteraciones moleculares asociadas a los mecanismos oncogénicos en el CPNM

El EGFR es un miembro de la familia de receptores tirosina quinasa ERBB. Al unirse a un factor de crecimiento, activa múltiples vías de señalización que inducen la proliferación celular, la metástasis y bloquean la apoptosis.²⁹

Las mutaciones que confieren sensibilidad a los inhibidores tirosina quinasa de EGFR (EGFR-TKIs) se producen en los exones 18-21 de EGFR.^3,30

EGFR es un factor pronóstico y predictivo de respuesta en el CPNM.³¹ En torno a un 15% de los pacientes con enfermedad metastásica presentan mutación en EGFR (la frecuencia es superior en los pacientes asiáticos). En los pacientes con EGFR mutado las mutaciones más comunes son la deleción del exón 19, la L858R del exón 21 y la de resistencia T790M. La T790M está asociada al 50–65% de casos de resistencia adquirida a los EGFR-TKI de 1ª y 2ª generación. Los inhibidores de 3ª generación, en cambio, son capaces de bloquear esa mutación. Entre estas tres suponen dos tercios del total.³²

Además de estas tres mutaciones más frecuentes, existen otras mutaciones no comunes:³²

Figura de Robichaux JP, et al. Nature. 2021³²

Las mutaciones en EGFR se suele detectar bien de forma individual por secuenciación Sanger, por PCR en tiempo real o bien junto a un panel de otros genes por NGS.⁵Debido al impacto que supone detectar la mutación del EGFR, las distintas guías recomiendan testarlo en todos los pacientes con CPNM.^5-10,7

Otras alteraciones prevalentes en el CPNM son:

ALK: los reordenamientos aparecen en el 2-7% de pacientes, predominantemente en los adenocarcinomas y con mayor prevalencia en pacientes jóvenes y en no fumadores. Los reordenamientos son inversiones o traslocaciones en el cromosoma 2 que fusionan distintas partes de un gen partner con el exón 20 de ALK para los que existen distintos ALK-TKI aprobados.^33,34
ROS1: reordenamientos en el 1-2% pacientes, predominantemente en los adenocarcinomas. Los reordenamientos de ROS1 provocan una sobreexpresión de la proteína y son más prevalentes en pacientes jóvenes y en no fumadores.^33,35
BRAF: mutaciones en el 1-5% pacientes, sobre todo en adenocarcinomas. La mutación V600E es la más abundante (>50%) y se cree que es más prevalente en los fumadores.^34,37
MET: mutaciones skipping del exón 14 en el 2-4% de pacientes. Como resultado se genera una versión reducida carente de una parte clave en la degradación de MET.^35,37
Amplificaciones de MET: 2-5% de pacientes, más común en adenocarcinomas. Son responsables del 15-19% de resistencias a los EGFR-TKI de tercera generación.^35,37
Fusiones de RET: en el 1-2% de pacientes, predominantemente en los adenocarcinomas. Son más prevalentes en pacientes jóvenes y en no fumadores.^35,38
NTRK: fusiones génicas en el <1–3% de pacientes. Pueden coexistir con EGFRm e inducir mutaciones de resistencia.^35,39
KRAS: mutaciones que son mutuamente excluyentes con las de EGFR y ALK. Representan entre el 25-30% de las de los adenocarcinomas. Las más frecuentes se dan en los codones 12 y 13 como la G12C (13% de adenocarcinomas) que es un biomarcador de pobre pronóstico.^23,40
PD-L1: la sobrexpresión es común en el CPNM, lo que supone que casi una cuarta parte de pacientes cuente con un nivel de expresión ≥50%.⁴¹
VEGF/VEGFR2: los pacientes con CPNM suelen tener niveles de VEGF circulante más altos. En un 32% de pacientes, independientemente de la histología, se observan ganancias en el número de copias de VEGFR2. Estas alteraciones parecen estar ligadas a una mayor malignidad, dado que promueven una mayor angiogénesis y quimioresistencia.^42,43

Nuevos Biomarcadores en el Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM)

En los últimos años, han surgido nuevos biomarcadores importantes. Algunas mutaciones destacadas incluyen:

Mutaciones en PIK3CA: Bastante prevalentes en el CPNM escamoso.⁴⁴
Mutaciones en DDR2: Presentes en aproximadamente el 4% de pacientes con CPNM escamoso.⁴⁵
Mutaciones en HER2: Más comunes en adenocarcinomas, mujeres, personas de origen asiático y no fumadores, y pueden conferir resistencia a los EGFR-TKI.⁴⁶
Sobreexpresión de TROP2: Más frecuente en CPNM escamoso y asociada a un mal pronóstico.⁴⁷
Carga Mutacional Tumoral (TMB): Se refiere al número total de mutaciones no sinónimas en cada región codificante del genoma del tumor, medida en mutaciones por megabase de ADN (mut/Mb).⁴⁹

Importancia de la Carga Mutacional Tumoral (TMB)

La importancia del TMB radica en que los tumores con mayores niveles de TMB, al mostrar más antígenos tumorales, pueden ser más sensibles a la inmunoterapia. Sin embargo, en el caso del CPNM, estos resultados deben ser confirmados, ya que han sido hasta ahora contradictorios.^49,50

La importancia de los biomarcadores en el abordaje terapéutico del CPNM se ha ido extendiendo desde los estadios más avanzados a los más tempranos, cuando el tumor es resecable, en base a los resultados de distintos ensayos clínicos en pacientes en estadios I-III. Pese a las recomendaciones de las guías clínicas todavía queda trabajo por hacer, ya que las tasas de testing siguen siendo todavía bajas en demasiados países.⁵¹ Aspectos como el coste de los procedimientos, la dificultad de acceso a determinadas técnicas como la NGS, la falta de una muestra tumoral adecuada o las restricciones a determinadas terapias dirigidas son barreras en la implementación del testing de biomarcadores en el CPNM.²⁰

ALK: quinasa del linfoma anaplásico; ALK-TKI: inhibidores tirosina quinasa de ALK; CPM: cáncer de pulmón microcítico; CPNM: cáncer de pulmón no microcítico; ctDNA: ADN tumoral circulante; EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; EGFRm: EGFR mutado; EGFR-TKI: inhibidores tirosina quinasa de EGFR; ESMO: Sociedad Europea de Oncología Médica; FGFR1: receptor 1 del factor de crecimiento fibroblástico; FISH: hibridación fluorescente in situ; HER2: Receptor-2 del factor de crecimiento epidérmico humano; IHQ: inmunohistoquímica; NGS: secuenciación de próxima generación; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; PD-L1: ligando 1 de muerte celular programada 1; PIK3CA: subunidad catalítica alfa de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa; TMB: carga mutacional tumoral; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; VEGFR2: receptor 2 de VEGF.

National Cancer Institute. Definition of biomarker. [Internet] [Acceso marzo 2025]. Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/biomarker
Zito Marino F, et al. Molecular heterogeneity in lung cancer: from mechanisms of origin to clinical implications. Int J Med Sci. 2019;16(7):981–989.
Blons H, et al. Molecular heterogeneity assessment by NGS in non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring EGFR mutations. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 8):viii39-viii40.
de Jager VD, et al. Future perspective for the application of predictive biomarker testing in advanced stage non-small cell lung cancer. Lancet Reg Health Eur. 2024;38:100839;
Isla D, et al. New update to the guidelines on testing predictive biomarkers in non-small-cell lung cancer: a National Consensus of the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology. Clin Transl Oncol. 2023;25(5):1252-1267. Erratum in: Clin Transl Oncol. 2023;25(5):1488;
Riely GJ, et al. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(4):249-274;
Remon J, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer: an update of the ESMO Clinical Practice Guidelines focusing on diagnosis, staging, systemic and local therapy. Ann Oncol. 2021;32(12):1637-1642;
Hendriks LE, et al. Non-oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(4):358-376;
Hendriks LE, et al. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(4):339-357;
Ofiara LM, Navasakulpong A, Beaudoin S, Gonzalez AV. Optimizing tissue sampling for the diagnosis, subtyping, and molecular analysis of lung cancer. Front Oncol. 2014;4:253;
Mayo Clinic. Lung cancer - Diagnosis and treatment. [Internet] [Acceso marzo 2025]. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/lung-cancer/diagnosis-treatment/drc-20374627
Gosney JR, et al. Pathologist-initiated reflex testing for biomarkers in non-small-cell lung cancer: expert consensus on the rationale and considerations for implementation. ESMO Open. 2023;8(4):101587.
Braxton DR, et al. Pathology molecular reflex testing improves turn-around-time and overall molecular testing rates in NSCLC. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):e13507.
Liam CK, Mallawathantri S, Fong KM. Is tissue still the issue in detecting molecular alterations in lung cancer? Respirology. 2020;25(9):933-943;
Rolfo C, et al. Liquid biopsy for advanced NSCLC: a consensus statement from the International Association for the Study of Lung Cancer. J Thorac Oncol 2021;16:1647–1662;
Heitzer E, et al. Recommendations for a practical implementation of circulating tumor DNA mutation testing in metastatic non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022;7(2):100399;
Raez LE, et al. Liquid Biopsy Versus Tissue Biopsy to Determine Front Line Therapy in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Clin Lung Cancer. 2023;24(2):120-129;
Villalobos P, Wistuba II. Lung Cancer Biomarkers. Hematol Oncol Clin North Am. 2017;31(1):13-29;
Borghaei H, Edelman MJ. Biomarker Testing in Lung Cancer-What Does It Mean? JAMA Netw Open. 2020;3(6):e207171;
Pennell NA, et al. Biomarker Testing for Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Real-World Issues and Tough Choices. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019;39:531-542;
Aggarwal C, et al. Association Between Availability of Molecular Genotyping Results and Overall Survival in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2300191;
Postmus PE, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(4):iv1-iv21;
Zhao Y, et al. Co-Occurring Potentially Actionable Oncogenic Drivers in Non-Small Cell Lung Cancer. Front Oncol. 2021;11:665484.
Hirsch FR, et al. New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer. Lancet. 2016;388(10048):1012-24;
Bubendorf L, et al. Nonsmall cell lung carcinoma: diagnostic difficulties in small biopsies and cytological specimens: Number 2 in the Series "Pathology for the clinician" Edited by Peter Dorfmüller and Alberto Cavazza. Eur Respir Rev. 2017;26(144):170007;
Gainor JF, et al. Clinical activity of programmed cell death 1 (PD-1) blockade in never, light, and heavy smokers with non-small-cell lung cancer and PD-L1 expression ≥50. Ann Oncol. 2020;31(3):404-41;
Sharpnack MF, et al. Clinical and Molecular Correlates of Tumor Mutation Burden in Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer. 2020;146:36-41
Rosell R, et al. Coregulation of pathways in lung cancer patients with EGFR mutation: therapeutic opportunities. Br J Cancer. 2021 Dec;125(12):1602-1611.
Wieduwilt MJ, Moasser MM. The epidermal growth factor receptor family: Biology driving targeted therapeutics. Cell Mol Life Sci. 2008;65(10):1566–1584.
Morgillo F, et al. Mechanisms of resistance to EGFR-targeted drugs: lung cancer. ESMO Open. 2016;1(3):e000060;
Fang S, Wang Z. EGFR mutations as a prognostic and predictive marker in non-small-cell lung cancer. Drug Des Devel Ther. 2014;8:1595-611;
Robichaux JP, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021;597(7878):732-737;
Luk PP, et al. Biomarkers for ALK and ROS1 in Lung Cancer: Immunohistochemistry and Fluorescent In Situ Hybridization. Arch Pathol Lab Med. 2018;142(8):922-928;
Hirsch FR, et al. Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. Lancet. 2017;389(10066):299-311;
Lindeman NI, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. J Thorac Oncol. 2018;13(3):323-358;
O'Leary CG, Andelkovic V, Ladwa R, Pavlakis N, Zhou C, Hirsch F, Richard D, O'Byrne K. Targeting BRAF mutations in non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2019;8(6):1119-1124;
Liang H, Wang M. MET Oncogene in Non-Small Cell Lung Cancer: Mechanism of MET Dysregulation and Agents Targeting the HGF/c-Met Axis. Onco Targets Ther. 2020;13:2491-2510;
Stinchcombe TE. Current management of RET rearranged non-small cell lung cancer. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920928634;
Chu QS. Targeting non-small cell lung cancer: driver mutation beyond epidermal growth factor mutation and anaplastic lymphoma kinase fusion. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835919895756;
Uras IZ, Moll HP, Casanova E. Targeting KRAS Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Past, Present and Future. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4325;
Dietel M, et al. Real-world prevalence of programmed death ligand 1 expression in locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: The global, multicenter EXPRESS study. Lung Cancer. 2019;134:174-179;
Yang F, et al. Increased VEGFR-2 gene copy is associated with chemoresistance and shorter survival in patients with non-small-cell lung carcinoma who receive adjuvant chemotherapy. Cancer Res. 2011;71(16):5512-21;
Lai Y, et al. Serum VEGF levels in the early diagnosis and severity assessment of non-small cell lung cancer. J Cancer. 2018;9(9):1538-1547;
Tan AC. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in non-small cell lung cancer (NSCLC). Thorac Cancer. 2020;11(3):511-518;
Payne LS, Huang PH. Discoidin domain receptor 2 signaling networks and therapy in lung cancer. J Thorac Oncol. 2014 Jun;9(6):900-4;
Garrido-Castro AC, Felip E. HER2 driven non-small cell lung cancer (NSCLC): potential therapeutic approaches. Transl Lung Cancer Res. 2013;2(2):122-7;
Inamura K, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017;8(17):28725-28735;
Rossi G, et al. Precision Medicine for NSCLC in the Era of Immunotherapy: New Biomarkers to Select the Most Suitable Treatment or the Most Suitable Patient. Cancers (Basel). 2020;12(5):1125;
Galuppini F, et al. Tumor mutation burden: from comprehensive mutational screening to the clinic. Cancer Cell Int. 2019;19:209;
Ricciuti B, et al. Association of High Tumor Mutation Burden in Non-Small Cell Lung Cancers With Increased Immune Infiltration and Improved Clinical Outcomes of PD-L1 Blockade Across PD-L1 Expression Levels. JAMA Oncol. 2022;8(8):1160-1168. Erratum in: JAMA Oncol. 2022;8(11):1702.
Smeltzer MP, et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Global Survey on Molecular Testing in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2020;15(9):1434-1448;
SEOM. Cancer de pulmón. Chemotherapy for non-small cell lung cancer. [Internet]. 2023. [Acceso abril 2025] Disponible en: https://www.seom.org/info-sobre-el-cancer/cancer-de-pulmon?showall=1&showall=1Consultada junio 2025.

ES-27671 Junio 2025