Leucemia linfocítica crónica

¿Qué es la LLC?

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia hematológica caracterizada por la acumulación anómala y progresiva de linfocitos B maduros monoclonales disfuncionales en la sangre periférica, médula ósea y tejidos linfoides. Es la leucemia más frecuente en adultos en los países occidentales y muestra una evolución clínica altamente heterogénea, desde formas indolentes hasta subtipos agresivos que requieren intervención temprana.¹. La tasa de supervivencia neta a los 5 años es del 80,3% (ambos sexos, España 2009-2018).²

Evolución de la LLC

La LLC puede clasificarse en función de su comportamiento clínico y características biológicas:¹

• Forma indolente:
  • Representa aproximadamente el 50% de los casos.
  • Se caracteriza por una progresión lenta, ausencia de síntomas y una supervivencia prolongada.
• Forma progresiva:
  • Se asocia con adenopatías, citopenias y síntomas B (sudores nocturnos, fiebre, pérdida de peso).
  • Los pacientes requieren distintas líneas de tratamiento y tienen un pronóstico menos favorable.

Factores de Riesgo¹

Aunque la causa exacta de la LLC no se conoce completamente, se han identificado ciertos factores de riesgo asociados con su desarrollo:¹

Diagnóstico^1,4-6

El diagnóstico de la LLC se basa en una combinación de hallazgos clínicos, hematológicos y moleculares:^1,4-6
 

• Historia clínica y exploración física
• Hemograma:
  • Linfocitosis persistente (>5 × 10⁹/L) durante al menos tres meses.
• Inmunofenotipo (citometría de flujo):
  • Expresión de CD19, CD5, CD23, CD20 y niveles bajos de inmunoglobulina de superficie
• Biopsia de médula ósea (si es necesario):
  
  • En el caso de pacientes LLC/LLCP y citopenias de origen incierto.
• Pruebas citogenéticas y moleculares (antes de cualquier tratamiento)
  • Identificación de deleciones cromosómicas (del17p), mutaciones en TP53 y el estado mutacional de IGHV.

Características Biológicas⁷

• Inmunofenotipo:
  • Expresión de CD19, CD20, CD5, CD23.
  • Baja expresión de inmunoglobulinas de superficie
• ^{Estudios citogénicos:}
  • Deleciones del cromosoma 13 (del13q), cromosoma 11 (del11q) y del cromosoma 17 (del17p)
  • Cariotipo complejo: presencia de 3-5 alteraciones cromosómicas.
• Estudios moleculares:
  • Mutaciones en TP53
  • Estado mutacional de IGHV: estratifica a los pacientes en mutados y no mutados
  • Mutaciones en BTK, PLCG2 y BCL2
• Estudios en médula ósea:
  • Se recomienda en el caso de citopenia de origen incierto

Estadiaje clínico e índice pronóstico^1,4-6

La estratificación del riesgo es esencial para guiar el manejo clínico de la LLC. Los sistemas pronósticos más utilizados son:
 

• Sistema de Rai:
  • Clasifica a los pacientes en tres categorías: bajo, intermedio y alto riesgo, basándose en hallazgos clínicos como la linfocitosis, las adenopatías, la organomegalia, la anemia y la trombocitopenia.
• Clasificación de Binet:
  • Divide a los pacientes en tres grupos (A, B y C) según el número de áreas ganglionares afectadas y la presencia de anemia o trombocitopenia.
• Índice Pronóstico Internacional de la LLC (CLL-IPI):
  • Estratifica a los pacientes en cuatro categorías de riesgo (bajo, intermedio, alto, muy alto) en función de la edad, el estadío clínico, la concentración en suero de la β2 microglobulina, (mg/l o µg/ml), el estado mutacional de IGHV y el de TP53.

Opciones Terapéuticas^4-6

El manejo de la LLC depende de la etapa de la enfermedad, las características del paciente y los factores de riesgo biológicos. Las estrategias terapéuticas incluyen:
 

• Observación activa (watch and wait):
  • Para pacientes asintomáticos o con enfermedad indolente, que no cumplan criterios de tratamiento. El tratamiento no se inicia de inmediato. En su lugar, se realiza un seguimiento regular para detectar cambios en la progresión de la enfermedad.
• Tratamiento dirigido:
  • En pacientes con enfermedad activa (síntomas B, citopenias, progresión rápida de la linfocitosis, entre otras), se considera la intervención terapéutica.
  • El tratamiento tiene como objetivo controlar la enfermedad, retrasar su progresión y mejorar la calidad de vida.
• Los pacientes con factores de riesgo genéticos (como mutaciones en TP53 o deleciones en 17p) requieren estrategias terapéuticas específicas debido a su menor respuesta a las opciones convencionales. 
• Medidas de soporte:
  • Incluyen medidas para prevenir y tratar infecciones, manejo de la inmunodeficiencia secundaria y monitorización de complicaciones relacionadas con la enfermedad o el tratamiento.

BTK: tirosina quinasa de Bruton; CLL-IPI: Índice Pronóstico Internacional de la LLC; IGHV: gen de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina; iBTK: inhibidor de la BTK; LLC: leucemia linfocítica crónica; LLCP: linfoma linfocítico de células pequeñas; R/R: recaída/recidiva; TP53: proteína tumoral p53.

Referencias

1. Kipps TJ, et al. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:16096.

2. Las cifras del cáncer sanguíneo en España: estimaciones de incidencia para 2025 y análisis de supervivencia. Disponible en: https://www.sehh.es/publicaciones/informes/125994-las-cifras-del-cancer-sanguineo-en-espana-proyecciones-de-incidencia-para-2025-y-estimaciones-de-supervivencia .Consultada enero 2025.

3. Stilgenbauer S, Zenz T. Understanding and managing ultra high-risk chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:481-8.

4. Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021;32(1):23-33.

5. Eichhorst B, et al. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on new targeted therapies in the first line and at relapse of chronic lymphocytic leukaemia. Ann Oncol. 2024;35(9):762-768.

6. Hallek M, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745-2760.

7. Dohner H, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343(26):1910-1916.

 ES-34546 Febrero 2025