Cáncer de Ovario y deficiencias en la vía de reparación por recombinación homóloga (HRD)

El ADN humano se daña miles de veces a lo largo de un día. Si no se detecta, el daño en el ADN puede provocar deterioro o muerte celular.⁹

«Respuesta al daño del ADN (DDR)» es un término general que engloba los diferentes fenómenos de señalización celular y actividades enzimáticas que detectan e intentan reparar el daño. Existen diversas vías de DDR que se han desarrollado para reparar los diferentes tipos de daño del ADN.⁹

La vía de reparación por Recombinación Homóloga (HRR) es compleja e intervienen más de 24 proteínas, entre ellas BRCA1/2, RAD51 o PALB2.¹⁰ La deficiencia en la vía de recombinación homóloga (HRD) puede contribuir al desarrollo del cáncer.¹¹

1. Cuando se altera la vía de Reparación por Recombinación Homóloga, las células dependen de mecanismos de reparación menos precisos, como la unión de extremos no homólogos (NHEJ), lo que puede provocar mutaciones adicionales. ¹¹
2. El resultado de la acumulación de mutaciones adicionales conlleva inestabilidad genómica. ¹¹
3. En último término, las anomalías genéticas provocadas por una reparación defectuosa de las roturas bicatenarias del ADN (HRD) pueden contribuir al desarrollo del cáncer. ¹¹

Los defectos simultáneos en las rutas que no son letales individualmente pueden ser letales en combinación.^12-14

Figura 4 de Glomaryeth Luque S, et al. Rev. Cir. 2021;73(2):188-196.¹⁴

La presencia de un estado HRD se podría determinar mediante dos estrategias:¹⁵

• Genotipo: para comprobar la causa de la pérdida de HRR se identifican mutaciones patogénicas en los genes HRR. Aún se desconocen ciertas causas genéticas que conducen a la deficiencia de recombinación homóloga (HRD).¹⁵
• Fenotipo: para comprobar el efecto de la pérdida de HRR se cuantifican las aberraciones genómicas que son características de la deficiencia en la recombinación homóloga.¹⁵ Se debe llevar a cabo en combinación con el testing de BRCA¹⁶

Debido a esta complejidad, el uso de paneles genéticos de reparación por recombinación homóloga (HRR) pueden no identificar a todas las pacientes afectadas por HRD.¹⁵

Los métodos clínicamente validados para detectar HRD en CO recién diagnosticado requieren pruebas BRCAm y el score de inestabilidad genómica.^16,17 El análisis se realiza en ADN aislado del tejido tumoral FFPE y debe evaluar factores tanto fenotípicos como genotípicos ¹⁶

Figura de Konstantinopoulos PA, et al. Cancer Discov. 2015¹⁸

Es por ello que las guías SEOM-GEICO 2023¹⁹, ESMO 2023²⁰ y ESGO–ESMO–ESP 2024²¹ recomiendan la determinación de HRD a todas las pacientes con COA. El resultado del test de HRD ayuda a tomar decisiones en 1L²⁰ además de tener un valor pronóstico y predictivo²¹ que ayudará a predecir el beneficio de los iPARP.^19,20

Tratamiento

Hasta hace unos años, las opciones de abordaje terapéutico en cáncer de ovario estaban limitadas a la cirugía y a la quimioterapia, con altas tasas de respuestas iniciales, pero con muy alto riesgo de recaída, lo que conducía a otros tratamientos de quimioterapia de eficacia limitada y suponía, incluso tras cirugía sin residuo tumoral y respuesta inicial con el tratamiento de primera línea, una tasa de recaídas de hasta un 75%.²¹

El actual esquema de tratamiento consiste en llevar a cabo una cirugía primaria o quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía. ²² En el contexto de primera línea, el objetivo del tratamiento de mantenimiento consiste en destruir todas las células tumorales residuales indetectables e impedir que reaparezca el tumor.^4,23  Las pacientes que responden a la quimioterapia inicial pueden ser aptas para recibir un tratamiento de mantenimiento posterior: ²²

• Las estrategias de tratamiento de mantenimiento de primera línea en el cáncer de ovario epitelial incluyen la inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos con fármacos antiangiogénicos, como bevacizumab;²³ y la interferencia en los mecanismos de reparación del ADN mediante inhibidores de la PARP (por ejemplo, olaparib,²⁴ niraparib²⁵ y rucaparib²⁶), actualmente aprobados para subgrupos de pacientes con mutaciones BRCA o deficiencia en la recombinación homóloga. ^27,28

BRCA 1/2: Genes asociados a cáncer de mama y ovario; CO: Cáncer de ovario; COA: Cáncer de ovario avanzado; COE: Cáncer de ovario epitelial; DDR: Respuesta al daño del ADN;  ESGO: Sociedad Europea de Oncología Ginecológica; ESMO: Sociedad Europea de Oncología Médica; FFPE: Tejido fijado en formol e incluido en parafina; GEICO: Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario; gBRCA 1/2: mutación germinal en los genes asociados a cáncer de mama y ovario; HRP: competencia en reparación homóloga; HRD: Déficit de recombinación homóloga; HRR: Reparación por recombinación homóloga; PALB2: Proteína asociada a BRCA2; iPARPs: Inhibidores de la enzima poli ADP-ribosa polimerasa; NHEJ: Unión de extremos no homólogos;  PARP: Enzima poli ADP-ribosa polimerasa; SEOM: Sociedad Española de Oncología Médica; VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular.

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ES-37875 Noviembre 2025