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HRD en Cáncer de Ovario: Consenso Internacional y las Claves para Mejorar el Diagnóstico

Los inhibidores de la poli (ADP ribosa) polimerasa (iPARPs) son una opción terapéutica en las pacientes con cáncer de ovario (CO) avanzado endometroide o seroso de alto grado. El estatus de la deficiencia en la recombinación homóloga (HRD) puede ser utilizado para identificar a las pacientes que pueden beneficiarse de un iPARP, tal y como se recogen en las distintas guías clínicas.

Pese a que en los últimos años se han desarrollado diferentes pruebas diagnósticas para evaluar el estatus de HRD, no está claro cuál es la mejor estrategia. Recientemente se ha publicado un consenso internacional sobre el impacto y la evaluación de HRD en el CO: Homologous recombination deficiency in ovarian cancer: Global expert consensus on testing and a comparison of companion diagnostics.¹

En este estudio colaborativo entre la Sociedad Europea de Patología (ESP) y el grupo GINECO, 99 expertos de 31 países han analizado el impacto predictivo de HRD en el uso de iPARPs en el CO de recién diagnóstico y a la recidiva, comparando 14 pruebas diagnósticas diferentes, tanto comerciales (p.ej. Myriad MyChoice® CDx Plus, FoundationOne® CDx, SOPHiA DDM^TMDx HRD CE-IVD) como académicas:¹

^aLos genes HRR genes fueron secuenciados, pero no analizados; Consultad referencias de la tabla en la referencia 1: Quesada S, et al. Eur J Cancer. 2024;215:115169

^aEl comparador es el Myriad MyChoice® CDx, a menos que se indique lo contrario; ^bValores de SLP a 5 años; ^cValidaciones en estadios tempranos en el TCGA y el ensayo OVHIPC; ^dDe las 405 muestras analizadas con éxito con ambas pruebas (test y comparador), el 34% (107/314) fueron negativas en las dos pruebas; ^eEl 66% (207/314) fueron analizadas con éxito con ambas pruebas (test y comparador); ^fEl 77% (314/405) fueron analizadas con éxito con ambas pruebas (test y comparador); ^gValidated integrated DNA technologies HRD comparator assay; ^hSin comparador (first in class); ⁱEl FoundationFocus CDx BRCA LOH fue usado como comparador; ^jEl AmoyDx LDT NGS assay fue usado como el comparador; Consultad referencias de la tabla en la referencia 1: Quesada S, et al. Eur J Cancer. 2024;215:115169

Recomendaciones

Predicción
Métodos
HRD
Futuro

Predicción de tratamientos

Los paneles de genes de reparación por recombinación homóloga (HRR) no pueden reemplazar la evaluación de la HRD para predecir la sensibilidad a los iPARPs
La metilación del promotor de BRCA1 puede estar asociada a la inestabilidad genómica tumoral
Considerar el mantenimiento con iPARPs en todas las pacientes con BRCA1/2 tumoral mutado (tBRCA1/2m) o HRD+ con respuesta completa o parcial tras platinos
El estatus de la HRD, usando el Myriad MyChoice® HRD test, predice la eficacia del mantenimiento con olaparib + bevacizumab, según los datos de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG)

Evaluación de métodos existentes (requisitos analíticos y clínicos)

Gold estándar: evaluación combinada de tBRCA1/2 + GIS (Genomic Instability Score) para determinar el estatus de la HRD en el CO recién diagnosticado
La idoneidad de una prueba diagnóstica para la evaluación de la HRD en el CO requiere considerar tanto su validez analítica (debe alcanzar un PPA/NPA >90% y una OPA >95%) como su validez clínica (debe demostrar resultados al menos no inferiores al estándar en la predicción de supervivencia)

Evaluación de la HRD de acuerdo con los recursos disponibles

Relacionadas con las pruebas de HRD antes del tratamiento de primera línea:

Al obtener muestras de una paciente con sospecha clínica de CO se debe garantizar que dichas muestras sean de calidad suficiente para la detección de tBRCA1/2m y GIS. La prueba de tBRCA1/2 debe realizarse en el momento del diagnóstico de todos los casos de CO como parte de la práctica clínica habitual
Para un manejo óptimo de las pacientes con CO recomiendan realizar las pruebas de gBRCA1/2 + tBRCA1/2 + GIS
En casos con limitaciones de tiempo, se recomienda realizar inicialmente una evaluación simultánea de tBRCA1/2 y GIS
Tras el descubrimiento de una alteración en tBRCA1/2, se debería proponer a la paciente la realización de pruebas de gBRCA1/2

Relacionadas con las pruebas de HRD antes del tratamiento en recurrencia:

En pacientes que no han recibido previamente un PARPi, si no se ha evaluado anteriormente, el estado de tBRCA1/2 sigue siendo de máxima importancia y se debe realizar en todos los casos de CO recurrente
En el contexto del CO recurrente, la evaluación de GIS no es esencial para la toma de decisiones sobre el uso de los PARPi

Futuro de las pruebas diagnósticas

Sin impacto actual en la decisión terapéutica o el seguimiento según el tipo de alteración tBRCA1/2. Puede que en un futuro lo sea
Las soluciones basadas en la biopsia líquida pueden ayudar a comprender mejor los mecanismos de resistencia a los iPARPs
Las futuras pruebas diagnósticas para determinar la sensibilidad a los PARPi deberían integrar parámetros clínico-biológicos multimodales para una medicina más precisa e individualizada
En resumen, el consenso ratifica que en el CO las pruebas de la HRD son clave para personalizar el tratamiento con iPARPs, especialmente en tumores con alteraciones en BRCA1/2 o alta inestabilidad genómica.¹

Más información

HRP: proficiencia en la recombinación homóloga; HRR: reparación por recombinación homóloga; IC: intervalo de confianza; indels: inserciones y deleciones; iPARPs: inhibidores de PARP; LGA: large genomic alterations; LOH: pérdida de heterocigosidad; LST: large-scale state transitions; MSI: inestabilidad de microsatélites; NA: no aplicable; NGS: secuenciación de próxima generación; NIR: niraparib; NPA: negative percent agreement; OLA: olaparib; OPA: overall percent agreement; PL, placebo; PPA: positive percent agreement; QUIP: quality in pathology; RUC: rucaparib; SG: supervivencia global; SIS: structural instability score; SLP: supervivencia libre de progresión; SNVs: variaciones de nucleótidos sencillos; sWGS: shallow whole genome sequencing; TAI: telomeric-allelic imbalance; tBRCA1/2 (tBRCA): BRCA1/2 tumoral; TCGA: The Cancer Genome Atlas; TMB: carga mutacional tumoral; wt: wild-type

Quesada S, et al. Homologous recombination deficiency in ovarian cancer: Global expert consensus on testing and a comparison of companion diagnostics. Eur J Cancer. 2024;215:115169.

ES-34280 Enero 2025

HRD en Cáncer de Ovario: Consenso Internacional y las Claves para Mejorar el Diagnóstico

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