Perspectivas actuales: Biomarcadores tumorales y su importancia en la medicina de precisión

Los biomarcadores tumorales comprenden las sustancias producidas por las células tumorales y las producidas por las células normales del cuerpo. Estas segundas se originan en respuesta a la presencia de un cáncer o de ciertas afecciones premalignas del mismo. Los biomarcadores han demostrado tener un valor crítico en números aspectos del manejo del paciente oncológico como:
 

a) la detección y el diagnóstico temprano del cáncer

b) el pronóstico

c) la identificación de la recidiva

d) la monitorización de la eficacia de las terapias antitumorales.^1-3

En las últimas décadas se ha avanzado mucho en el descubrimiento de biomarcadores tumorales sensibles, específicos y precisos, así como en el desarrollo de técnicas que permiten su identificación y seguimiento. Todo ello, ha contribuido al avance de la medicina personalizada y a mejorar los resultados de los pacientes. Por tanto, en el abordaje multidisciplinar y personalizado del cáncer los biomarcadores son claves.^1-3

Tradicionalmente se han considerado como biomarcadores a proteínas u otras sustancias que las células tumorales producen en mayores cantidades que las células normales y que se pueden encontrar en la sangre, la orina, las heces, los tumores u otros tejidos o fluidos corporales. Sin embargo, cada vez más se utilizan marcadores genómicos (como mutaciones de genes tumorales o patrones de expresión de genes tumorales) como marcadores tumorales. Son numerosos los marcadores tumorales que ya tienen aplicación clínica. Algunos están asociados con un tumor concreto, mientras que otros lo están con distintos tipos de cáncer.^1-3

Tan importantes como los biomarcadores son las tecnologías para identificarlos y monitorizarlos de una forma sencilla, reproducible, fiable y coste-efectiva. Las técnicas más usadas son la inmunohistoquímica (IHQ), la hibridación fluorescente in situ (FISH), la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la secuenciación de última generación (NGS) y los perfiles de expresión génica (GEP). Cada técnica tiene sus pros y contras y es más útil con unos biomarcadores que con otros.¹

Los biomarcadores se pueden englobar en varios tipos en función de su objetivo:^1-3

HER2, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, es una proteína implicada en el crecimiento celular. En algunos tipos de tumores como el de mama, ovario, vejiga, páncreas, endometrio, colon, estómago o esófago, las células tumorales pueden producir HER2 en cantidades mayores de lo normal, lo que contribuye a que las dichas células proliferen más rápidamente y se diseminen a otras partes del cuerpo. La amplificación o sobreexpresión de HER2 ocurre en aproximadamente 15-30% de los tumores de mama y en el 10-30% de los gástricos/gastroesofágicos y sirve como biomarcador pronóstico y predictivo. El cáncer de mama es el tumor en el que más se ha profundizado en el papel de HER2. Su sobreexpresión está asociada con un peor pronóstico (menor supervivencia libre de progresión y supervivencia global). En base a su expresión y la de otros marcadores como el receptor de estrógenos (ER) se puede clasificar a los tumores de mama en distintos grupos en los que el abordaje terapéutico difiere notablemente. En aquellos grupos con mayor nivel de expresión de HER2 se pueden usar terapias dirigidas anti-HER2. Por esa razón es clave identificar sus niveles mediante IHQ o FISH.⁴

EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano, es otro biomarcador pronóstico, especialmente en el cáncer de pulmón no microcítico. La identificación por NGS de distintas mutaciones en EGFR como la deleción del exón 19, la sustitución L858R en el exón 21 o la inserción en el exón 20 son fundamentales para identificar a distintos subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse del uso de terapias dirigidas como los inhibidores tirosina quinasa de EGFR (EGFR-TKI).⁵

En los últimos años los inhibidores de los puntos de control/checkpoints inmunes PD-1 (muerte celular programada 1) y PD-L1 (ligando de muerte celular programada 1) han revolucionado el campo de la inmunoterapia oncológica. Su administración ha mejorado sustancialmente los resultados de pacientes con muchos tipos de cáncer (melanoma, cáncer de pulmón, próstata, mama, cérvix…). Los niveles de PD-L1 se determinan mediante IHQ estableciendo un umbral determinado de expresión como punto de corte para reflejar la positividad del biomarcador y en qué cuantía. En algunos casos la aprobación de determinadas terapias dirigidas contra estos checkpoints en tumores concretos ha ido acompañada de un umbral definido y de un test diagnóstico específico (companion diagnostics).^6,7

Pese a la notable implantación de los biomarcadores tumorales en los últimos años son varios los desafíos todavía existentes.  

1. Passaro A, et al. Cancer biomarkers: Emerging trends and clinical implications for personalized treatment. Cell. 2024;187(7):1617-1635.
2. Zhou Y, et al. Tumor biomarkers for diagnosis, prognosis and targeted therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):132.
3. https://www.cancer.gov/about-cancer/diagnosis-staging/diagnosis/tumor-markers-fact-sheet
4. Oh DY, Bang YJ. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(1):33-48.
5. https://oncologypro.esmo.org/education-library/factsheets-on-biomarkers/egfr-in-lung-cancer
6. Doroshow DB, et al. PD-L1 as a biomarker of response to immune-checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(6):345-362.
7. Davis AA, Patel VG. The role of PD-L1 expression as a predictive biomarker: an analysis of all US Food and Drug Administration (FDA) approvals of immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2019;7(1):278.

ES-31488 Julio 2024