El epitelio de las vías respiratorias cumple una función esencial en el remodelado de las vías respiratorias, proceso clave en la aparición y progresión del asma grave. Al influir en el remodelado, el epitelio contribuye a los cambios estructurales característicos del asma, como el engrosamiento de la pared bronquial y la obstrucción persistente del flujo aéreo.^1-4

Estos cambios estructurales son fundamentales en la fisiopatología del asma grave, lo que resalta la importancia de profundizar en el estudio del epitelio de las vías respiratorias para mejorar el diagnóstico y el tratamiento del asma.^1-4

¿Qué relevancia clínica tiene el remodelado de la vías respiratorias en el asma?

Clínicamente, el remodelado de las vías respiratorias tiene implicaciones en la gravedad del asma, el deterioro de la función pulmonar, el riesgo de futuras exacerbaciones y la muerte por asma.^4,12 Como proceso longitudinal, se cree que el remodelado de las vías respiratorias también desempeña un papel en la cronicidad del asma.^1,10,11

La remodelación no controlada de las vías respiratorias da como resultado una obstrucción fija del flujo aéreo.^1,11 La identificación temprana del remodelado de las vías respiratorias, antes del inicio de cambios estructurales irreversibles significativos, puede ayudar en la toma de decisiones clínicas y mejorar el transcurso de la enfermedad en pacientes con asma.^13–1

La fisiología del remodelado de las vías respiratorias

La remodelación tisular es una respuesta fisiológica normal necesaria para la resolución del daño tisular y celular transitorio.¹⁰En pacientes con asma, esta respuesta es anómala debido a factores como la inflamación crónica de las vías respiratorias y las anomalías epiteliales.^16,17 Por lo tanto, el daño puede conducir a una remodelación patológica de las vías respiratorias.^1,10,18

En el siguiente vídeo, el Dr. Christian Domingo profundiza sobre los mecanismos fisiopatológicos del remodelado de las vías respiratorias y la implicación de las alarminas epiteliales
 

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El remodelado de las vías respiratorias describe los cambios estructurales que ocurren dentro de las vías respiratorias de los pacientes con asma.^1,5,6 Los cambios fisiológicos incluyen ruptura epitelial, hiperplasia de células caliciformes y agrandamiento de las glándulas submucosas, engrosamiento y fibrosis de la matriz subepitelial, angiogénesis y aumento del músculo liso de las vías respiratorias.^5,6

El remodelado de las vías respiratorias es un proceso continuo, que a menudo ocurre temprano en la vida y persiste hasta la edad adulta.^1,3,19,20 Se cree que los cambios estructurales tempranos predisponen a las personas a desarrollar asma, posiblemente al afectar el desarrollo estructural de los pulmones.¹⁰ La remodelación acumulada a lo largo de la vida puede manifestarse en los cambios estructurales significativos observados en el asma grave.²¹ Al igual que la inflamación, la remodelación de las vías respiratorias en el asma es heterogénea^5,11,13 y puede contribuir a la variabilidad que se observa de los fenotipos y endotipos del asma.¹³ Es posible que no se comprenda completamente la verdadera heterogeneidad del remodelado de las vías respiratorias en el asma; la mayoría de los estudios de los cambios que ocurren en las vías respiratorias pequeñas se llevan a cabo en casos de asma fatal, que pueden no ser representativos del espectro completo de fenotipos del asma.^5,22

Funcionalmente, la remodelación acumulada de las vías respiratorias conduce a la limitación del flujo de aire debido a la obstrucción fija del flujo aéreo y tapones de moco.^1,11 El aumento del depósito de componentes de la matriz extracelular; como el colágeno en la membrana basal, la lámina propia y la submucosa, contribuye al engrosamiento y endurecimiento de las paredes de las vías respiratorias.^1,6

El aumento del grosor del músculo liso de las vías resìratorias, debido a la hipertrofia e hiperplasia de sus fibras, también contribuye a alterar la estructura y funcionamiento de la vía respiratoria.^4,6 La excesiva producción de moco, mediada por la hiperplasia de las células caliciformes y las glándulas mucosas, puede resultar en la formación de tapones de moco que limiten el flujo aéreo.²⁴

Si bien las vías respiratorias inferiores muestran los cambios estructurales más extensos en el asma, la evidencia también sugiere que el remodelado de las vías respiratorias superiores puede desempeñar un papel en la fisiopatología del asma.^7,25 Por ejemplo, se ha demostrado el engrosamiento de la capa reticular basal en las fosas nasales de pacientes con asma.²⁵ La existencia de tales relaciones ha llevado al concepto de "enfermedad de las vía respiratoria unificada".^7,26

¿Qué desencadena el remodelado de las vías respiratorias en el asma?

Como primera línea de defensa contra el exposoma externo, el epitelio de las vías respiratorias actúa como un punto de inicio para el remodelado de las vías respiratorias.^1,27 La exposición a desencadenantes ambientales puede alterar el epitelio.²⁸ Una variedad de desencadenantes ambientales están implicados en el remodelado de las vías respiratorias, incluida la exposición a alérgenos, virus y contaminantes del aire.¹ La exposición temprana a virus y contaminantes del aire puede ser particularmente importante en el inicio del remodelado de las vías respiratorias y el asma.^10,29 Para averiguar más sobre los desencadenantes ambientales y su papel en el asma, visite el Papel del epitelio en el asma.

En respuesta a un daño transitorio, persistente o prolongado, el epitelio puede iniciar el remodelado de las vías respiratorias a través de la inducción de inflamación.^10,30 En el caso de daño persistente o prolongado, la persistencia de la inflamación conduce a una reparación del tejido aberrante y por tanto a clínica asmática.^{1– 3,10,30}

Aprenda más sobre cómo la broncoconstricción y la hiperrespuesta bronquial contribuyen al remodelado de las vías respiratorias en ausencia de inflamación

Aunque la inflamación puede provocar el remodelado las vías respiratorias, este proceso puede ocurrir independientemente de la inflamación subyacente.¹ La broncoconstricción, que ocurre también en respuesta a estímulos ambientales, puede promover el remodelado de la vía respiratoria en ausencia de inflamación.³¹ Durante la broncoconstricción, las células de las vías respiratorias están expuestas a fuerzas físicas excesivas, lo que estimula la señalización mecánica e induce una respuesta de remodelación.³² Muchos pacientes con asma muestran una respuesta broncoconstrictora excesiva a los estímulos ambientales, también conocida como hiperrespuesta de las vías respiratorias.^33,34 La broncoconstricción repetida asociada con la hiperrespuesta de las vías respiratorias podría, por lo tanto, exacerbar los procesos de remodelación independientemente de la inflamación.^1,23,31 Para obtener más información sobre la hiperrespuesta de las vías respiratorias y su relación con la remodelación de las vías respiratorias, visite hiperrespuesta de las vías respiratorias en el asma grave.

¿Cómo orquesta el epitelio el remodelado de las vías respiratorias en el asma?

En respuesta a exposiciones ambientales dañinas, el epitelio de las vías respiratorias libera una variedad de mediadores que incluyen citocinas epiteliales, factores de crecimiento y metaloproteinasas (MMP).⁷ Las acciones posteriores de estos mediadores impulsan los cambios estructurales asociados con la remodelación de las vías respiratorias.^1,6

Las citocinas epiteliales, la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), la interleucina (IL)-33 y la IL-25, son las primeras en responder a las agresiones externas.^28,35 Estas citocinas tienen diversas contribuciones informadas a la remodelación de las vías respiratorias a través de los efectos sobre los fibroblastos pulmonares y células del músculo liso respiratorio in vitro:

• TSLP, IL-33 e IL-25 inducen la expresión de colágeno por fibroblastos pulmonares.^36–41
• IL-25 promueve la proliferación de fibroblastos pulmonares.⁴²
• TSLP promueve la migración de células músculo liso respiratorio,43 e IL-33 dirige la reparación de estas.⁴

El Dr. García-Cosío nos da a conocer el proceso del remodelado de las vías respiratorias en asma grave así como sus principales técnicas diagnósticas. Parte 1
 

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La transición de epitelio- mesenquimal (EMT, por sus siglas en inglés) es una característica clave de la remodelación de las vías respiratorias, en la que la interacción entre el epitelio y las células mesenquimatosas similares a fibroblastos promueve el engrosamiento de la membrana basal, la fibrosis subepitelial y la hiperplasia del músculo liso en respuesta al daño recurrente.^1,7,18,45 Se ha demostrado que la TSLP induce este proceso in vitro al aumentar la expresión del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), un regulador clave de EMT.^45,46 Actualmente no existe evidencia publicada que sugiera que tanto IL-33 como IL-25 puedan producir EMT en humanos.⁶ Además de las células epiteliales, otras fuentes de TGF-β en la EMT son los macrófagos y eosinófilos.⁶ Por otro lado, el epitelio también puede liberar factores de crecimiento, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y las MMP y jugar un papel en la EMT.^{47 ,48}

Además de las acciones sobre las células estructurales, las citocinas epiteliales actúan sobre las células inmunitarias de diversas formas;⁴⁹ esto pueden provocar más cambios que produzcan remodelación de las vías respiratorias.^6,50 Como consecuencia de la remodelación de las vías respiratorias, la alteración del epitelio puede dar lugar a respuestas inmunitarias anormales mediadas por él mismo, lo que genera un ciclo de retroalimentación positiva para perpetuar aún más la remodelación de las vías respiratorias.^2,28,61

Descubre más en las diapositivas 4-7 del documento Función de las citocinas epiteliales en el remodelado de las vías respiratorias
 

¿Cómo se evalúa el remodelado de las vías respiratorias?

El gold standard actual para la evaluación de la remodelación de las vías respiratorias implica el uso de técnicas directas como la biopsia bronquial, aunque también hay una variedad de técnicas no invasivas disponibles para médicos e investigadores.^1,63 La medición del remodelado de las vías respiratorias se puede utilizar para complementar la evaluación de la gravedad del asma y controlar la progresión de la enfermedad.^13,64,65 Los enfoques modernos, como la secuenciación de ARN unicelular y los modelos de interfaz aire-líquido (ALI), permiten investigar los mecanismos subyacentes a la remodelación de las vías respiratorias. y la identificación de biomarcadores para mejorar el fenotipado y endotipado de los pacientes.^6,13,66,67

El Dr. García-Cosío nos da a conocer el proceso del remodelado de las vías respiratorias en asma grave así como sus principales técnicas diagnósticas. Parte 2

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