La desregulación epitelial está implicada en enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores.^1,2

La frecuente coexistencia de enfermedades inflamatorias de la vía respiratoria superior e inferior y los vínculos inmunológicos entre las dos partes de la vía aérea se conoce como "enfermedad de la vía respiratoria unificada".^1,3–5

• Las vías respiratorias superior e inferior están vinculadas anatómica, histológica e inmunológicamente^1,3
• La disfunción de la barrera y las citocinas epiteliales está relacionada con enfermedades inflamatorias crónicas de múltiples órganos, incluidas las enfermedades de la vía respiratoria inferior (p. ej., asma) y las enfermedades de la vía respiratoria superior (p. ej., rinosinusitis crónica y rinitis alérgica)^1,2,6,7
• Las enfermedades de la vía respiratoria superior tienen un efecto negativo social y psicológico en los pacientes, lo que afecta gravemente a su calidad de vida^8,9
• La rinosinusitis crónica es una afección inflamatoria heterogénea que se caracteriza por la inflamación de la mucosa de las fosas nasales,^10,11 que se puede dividir en dos fenotipos según la presencia o ausencia de pólipos nasales^11–13
• La rinitis es la inflamación del revestimiento de la membrana mucosa de las fosas nasales; se puede clasificar como rinitis alérgica o no alérgica^8,14

Comprender la patología de las enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores sugiere que puede ser necesario un enfoque conjunto para el manejo de la enfermedad para lograr el control global de la enfermedad para los pacientes.^4,15

Introducción al epitelio de la vía respiratoria

El epitelio de la vía respiratoria es una barrera que mantiene la homeostasis del sistema respiratorio y desempeña un papel importante en la función inmunitaria.^3,16,17 La disfunción de la barrera epitelial está relacionada con enfermedades inflamatorias crónicas de múltiples órganos, incluidas las enfermedades de la vía respiratoria inferior (p. ej., asma) y enfermedades de la vía respiratoria superior (p. ej., rinosinusitis crónica y rinitis alérgica).^1,2

Las vías respiratorias superior e inferior están vinculadas anatómica, histológica e inmunológicamente.^1,3 Los procesos patológicos que se producen en una parte de la vía respiratoria pueden afectar a la otra; por lo tanto, aunque las enfermedades de las vías respiratorias superior e inferior pueden presentarse con síntomas diferentes, la respuesta inmunológica subyacente suele ser similar.^1,4 La frecuente coexistencia de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias superior e inferior y los vínculos inmunológicos entre las dos partes de la vía respiratoria se conoce como "enfermedad de la vía respiratoria unificada".^1,3–5

'Enfermedad de la vía respiratoria unificada"': considerar las vías respiratorias superior e inferior como un órgano anatómico y funcionalmente unificado^1,3,15

Enfermedades de la vía respiratoria superior y el papel del epitelio

El epitelio de la vía aérea nasal es la puerta de entrada al sistema respiratorio y actúa como primer punto de contacto para virus, contaminantes, alérgenos y otros desencadenantes ambientales transportados por el aire.^18,19 Aquí, el aire inhalado se calienta, humidifica y filtra, y las partículas más grandes quedan atrapadas en el vello nasal.^1,15,18,20 Las partículas más pequeñas penetran más profundamente en la vía respiratoria, donde son capturadas en el moco secretado y expulsadas por la acción de las células ciliadas, en un proceso conocido como aclaramiento mucociliar.^15,18,20 Además de la barrera física proporcionada por la mucosa nasal, en individuos sanos, las células epiteliales de las vías respiratorias también inician una respuesta inmunitaria que elimina a los invasores del sistema respiratorio.^3,7,16

Al igual que la desregulación epitelial está implicada en la patogenia del asma,^2,7 la alteración de la barrera epitelial nasal contribuye a las enfermedades de la vía aérea superior (p. ej., rinitis alérgica y rinosinusitis crónica) a través del aumento de la permeabilidad y la infiltración por estímulos externos.^1,19 La interacción con estímulos externos provoca la inflamación de la mucosa de la vía respiratoria superior, lo que provoca la liberación de citocinas y mediadores inflamatorios.^1,5,20 La inflamación se asocia con la remodelación de la vía respiratoria superior, por ejemplo, fibrosis, engrosamiento de la membrana basal, hiperplasia de células caliciformes, formación de pólipos, osteítis y angiogénesis.^13,20 Las citocinas epiteliales (linfopoyetina estromal tímica [TSLP], interleucina [IL]-33 e IL-25), liberadas por el epitelio en respuesta a desencadenantes, están implicadas en la patogénesis de enfermedades de la vía respiratoria superior, como la rinosinusitis crónica y rinitis alérgica.^1,6

Algunos pacientes presentan vías inflamatorias superpuestas concurrentes.^1–4 A menudo, se desconoce el alcance de la superposición; sin embargo, es probable que en muchos pacientes se dé una mezcla de activación de vías que impulsan su enfermedad.^1,2 La vía dominante puede cambiar con el tiempo debido a diferentes circunstancias, como cambios en los medicamentos, adherencia al tratamiento, exacerbaciones o exposición a alérgenos.^{1 –4} En un estudio de biomarcadores realizado en pacientes con asma grave, el fenotipo cambió en ~50 % de los pacientes según la agrupación de biomarcadores de esputo después de 1 año de seguimiento.⁴

La activación que se produce en lo alto de las cascada inflamatoria de las citocinas epiteliales puede conducir a su vez a la activación de múltiples vías inflamatorias derivadas.¹⁰ El amplio espectro y la superposición de las vías inflamatorias en el asma grave significa que el diagnóstico y el tratamiento pueden ser un desafío^.2 Por ejemplo, en un estudio se observó que, ~60 % de los adultos con asma grave tienen ≥2 biomarcadores elevados: inmunoglobulina E (IgE) elevada, fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO) y eosinófilos en sangre de ≥300 células/µL.¹¹ Sería ventajoso comprender mejor cualquier superposición y los factores comunes que están presentes (como la citocinas epiteliales) de los endotipos del asma grave.^12,13

Procesos inflamatorios similares se asocian con enfermedades de las vías respiratorias superior e inferior^1,5,20

Similitudes en la composición celular y la estructura del epitelio de las vías respiratorias superior e inferior^1,15,20

En términos generales, el epitelio de la vía respiratoria consta de una lámina continua e impermeable de células, unidas mediante uniones estrechas y proteínas de adhesión, que se asienta sobre la membrana basal.^{15,18,19,21,22} Tanto en la vía respiratoria superior como en la inferior, las células ciliadas y secretoras facilitan la limpieza de la mucosidad y los desechos de la vía respiratoria.^15,18,20,22 En la vía respiratoria superiore, aproximadamente el 20 % del epitelio está compuesto por células caliciformes,¹⁸ que producen moco con propiedades antioxidantes, antiproteasas y antimicrobianas.²¹ En las vía respiratoria inferior y en los bronquiolos, hay menos células caliciformes;^18,21 en cambio, las células club secretan productos que tienen capacidad antiinflamatoria e inmunosupresora,^18,22 lo que ayuda a mantener la homeostasis.²² Al final del árbol bronquial, las células alveolares de tipo 1, que facilitan el intercambio de gases, y las células alveolares de tipo 2, que secretan tensioactivos, forman los alvéolos.¹⁸ Un factor clave que diferencia el epitelio de la vía respiratoria inferior de la superior es la presencia de músculo liso, que provoca la broncoconstricción.^1,23

Rinosinusitis crónica

La rinosinusitis crónica es una enfermedad inflamatoria heterogénea que se caracteriza por la inflamación de la mucosa de las fosas nasales.^10,11 En Europa, la prevalencia es de aproximadamente el 11 %, aunque esto varía mucho entre países.¹³ La rinosinusitis crónica se divide en dos fenotipos según la presencia (RSCcPN) o ausencia (RSCsPN) de pólipos nasales.^11–13 La mayoría (~80 %) de los pacientes con rinosinusitis crónica se presentan sin pólipos nasales.^24,25

En pacientes con un endotipo T2, la liberación de TSLP e IL-33 conduce a la producción de IL-4, IL-5 e IL-13 a través de la activación de las ILC2 y los mastocitos^24,30,33

RSCcPN

Los pólipos nasales son masas grises dentro de la nariz o los senos paranasales, que se originan en el seno etmoidal y se proyectan hacia la cavidad nasal.^16,26 La RSCcPN se caracteriza por congestión nasal, disminución de los sentidos del olfato y del gusto, y alteración del sueño.^9,13,27 Estos síntomas suponen una carga considerable para los pacientes, lo que afecta gravemente a su calidad de vida.^9,27,28 Los pacientes informan de impactos negativos en su bienestar psicológico y social debido a la disminución del disfrute de la comida, la vergüenza por sus síntomas (es decir, secreción nasal) y la mala calidad del sueño.^9,28

Los pacientes con RSCcPN siguen teniendo necesidades clave no cubiertas, como la sensación de que los profesionales sanitarios subestiman la carga de la enfermedad que experimentan y la ineficacia de los tratamientos disponibles actualmente.²⁸

La RSCcPN se asocia con mayor frecuencia a un endotipo de tipo 2 (T2), aunque muchos pacientes muestran indicios de un endotipo mixto.^25,29 Los endotipos varían geográficamente;²⁴ mientras que la inflamación T2 es el endotipo predominante en los países occidentales,^25,29 los países asiáticos pueden tener proporciones más altas de enfermedad de tipo 1 (T1) y tipo 3 (T3).^24,29 En las últimas décadas, se ha producido un aumento en la proporción de endotipos T2 en los países asiáticos, lo que puede deberse a los estilos de vida cada vez más occidentales en esta región.²⁴

En pacientes con endotipo T2, la alteración epitelial conduce a un ciclo de inflamación T2.³⁰ La barrera epitelial defectuosa es más fácilmente permeable, y las citocinas epiteliales (TSLP, IL-33 e IL-25) se liberan en respuesta a desencadenantes externos que actúan sobre el epitelio.^16,30 Se ha observado que las tres citocinas epiteliales se sobreexpresan en pacientes con RSCcPN.^31–33 La liberación de TSLP e IL-33 a su vez conduce a la producción de mediadores posteriores (es decir, IL-4, IL-5 e IL-13) a través de la activación de células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2) y mastocitos;^24,30,33 Se ha observado que las ILC2, los mastocitos y las citocinas T2, IL-5 e IL-13, están elevadas en pacientes con RSCcPN.¹⁶ Estas citocinas amplifican la respuesta inflamatoria T2,^30,33 mientras que la IL-4 y la IL-13 pueden perpetuar la disfunción de la barrera mediante la inducción de expresión adicional de TSLP.³⁰

En pacientes con un endotipo T1, las CD producen IL-12 e IL-18 que actúan sobre las ILC1 para liberar IFN-γ y TNF-α¹³

RSCsPN

De los dos fenotipos, la RSCsPN se considera la enfermedad menos grave.^16,24 Los pacientes experimentan la congestión nasal y la alteración del olfato y el gusto característicos de la RSCcPN; además, la secreción nasal y el dolor/presión facial son síntomas clave para los pacientes con RSCsPN.^13,25

Para los pacientes con RSCsPN, una necesidad clave no satisfecha es la evidencia limitada de la eficacia de algunos tratamientos existentes, además de la falta de investigación sobre nuevos tratamientos, en comparación con la RSCcPN.^12,24,34

La RSCsPN es una enfermedad heterogénea, caracterizada por múltiples endotipos inflamatorios.^25,34 Anteriormente, la RSCsPN estaba asociada con la inflamación T1;²⁴ sin embargo, ahora está claro que el panorama es más complejo.²⁵ Al igual que con la RSCcPN (aunque en menor grado), la inflamación T2 es el endotipo dominante para la RSCsPN en pacientes occidentales,^24,25 mientras que en algunas poblaciones asiáticas predomina la inflamación T1.²⁴ La presencia de endotipos superpuestos resultó ser frecuente (26 %) en un estudio de pacientes de EE. UU., al igual que la presencia de endotipos no identificables (30 %).²⁵

En pacientes con un endotipo T1, los estímulos externos que actúan sobre el epitelio activan las células dendríticas (CD) para producir IL-12 e IL-18.¹³ Estos actúan sobre las células linfoides de tipo 1 innatas (ILC1) para liberar interferón (IFN)-γ y factor de necrosis tumoral (TNF)-α.¹³ Se ha sugerido que las bacterias pueden desempeñar un papel en la RSCsPN;³⁵ sin embargo, la literatura es contradictoria y se necesita más investigación para comprender la causalidad.^35,36

¿Cómo se gestionan actualmente la RSCcPN y la RSCsPN?

Los lavados intranasales con solución salina, junto con los corticosteroides tópicos, son tratamientos recomendados para RSCcPN y RSCsPN.^12,34 Los corticosteroides orales (OCS) se utilizan como tratamiento adicional a corto plazo para reducir el tamaño de los pólipos en pacientes con RSCcPN.^9,12,37 Los pacientes con RSCsPN también se tratan con OCS;³⁴ sin embargo, esto no se recomienda debido a la falta de datos de eficacia.¹² En ambas enfermedades, el riesgo de efectos secundarios adversos asociados con el uso de OCS (síntomas gastrointestinales, insomnio, osteoporosis)^13,37 debe sopesarse con el beneficio potencial del tratamiento.¹² Si estos tratamientos son ineficaces, puede estar indicada la cirugía endoscópica de los senos paranasales;^12,34,38 sin embargo, los beneficios suelen ser efímeros,^34,38 con tasas de revisión de ~30 % en RSCcPN y ~10 % en RSCsPN.³⁹ Además, el tiempo entre cirugías disminuye con cada revisión posterior.³⁹

Rinitis

La rinitis es la inflamación del revestimiento de la membrana mucosa de las fosas nasales; se puede clasificar como rinitis alérgica o no alérgica.^8,14 La rinitis se caracteriza por la presencia aguda o crónica intermitente o persistente de uno o más síntomas nasales (también conocidos como hiperreactividad nasal),⁴⁰ que incluyen estornudos, obstrucción o congestión nasal, picazón y secreción nasal.^6,15,40,41

A nivel mundial, la mediana de la prevalencia de la rinitis es de ~29 %, con una mediana de prevalencia de la rinitis alérgica y de la rinitis no alérgica de ~18 % y 12 %, respectivamente; esto varía según la ubicación geográfica.⁴² Los pacientes con rinitis suelen experimentar un deterioro de la calidad de vida, con el sueño, la tolerancia al ejercicio y la función física y social afectadas;^8,43 la carga económica y social de la rinitis también es alta.⁸

En pacientes con rinitis alérgica TSLP, IL-33 e IL-25 se liberan después de la exposición al alérgeno, lo que provoca inflamación T2 a través de las citocinas IL-4, IL-5 e IL-13^5,41,43

Rinitis alérgica

La rinitis alérgica se produce después de una reacción mediada por la inmunoglobulina E (IgE) a los alérgenos inhalados, lo que provoca una inflamación T2 en las vías respiratorias.⁵ Sigue existiendo una necesidad insatisfecha en el diagnóstico de la rinitis alérgica, debido a la escasa concienciación pública, el acceso limitado a especialistas (p. ej., alergólogos) y los diagnósticos confusos.^6,44

La respuesta alérgica temprana en la rinitis alérgica implica la unión del alérgeno a la IgE, lo que desencadena la desgranulación de los mastocitos, provocando síntomas alérgicos agudos.^5,41 La respuesta alérgica tardía implica la liberación de las citocinas epiteliales, TSLP, IL-33 e IL-25 durante la exposición al alérgeno.^5,6,43 Estas citocinas desempeñan un papel en el inicio y el mantenimiento de la inflamación T2 mediante la producción de las citocinas IL-4, IL-5 e IL-13,^5,6,41,43 todas las cuales pueden provocar síntomas alérgicos crónicos e inflamación en la rinitis alérgica, así como remodelación e hiperreactividad nasal.^5,41 La rinitis alérgica también se asocia con una mayor aparición de hiperrespuesta de la vía respiratoria.^45,46

Obtenga más información sobre la fisiopatología y la importancia clínica de la hiperreactividad y el remodelado de las vías respiratorias.

Rinitis no alérgica

La rinitis no alérgica incluye un grupo de rinitis heterogéneas, independientes de un mecanismo mediado por IgE y caracterizado por la presencia de al menos dos síntomas nasales.^15,41,47 Los pacientes con rinitis no alérgica a menudo tienen síntomas similares a los pacientes con rinitis alérgica, pero experimentan menos estornudos y picazón y más congestión nasal, secreción nasal y cefaleas sinusales.⁴⁸

La rinitis no alérgica también se asocia con una carga de enfermedad significativa;^8,40 se necesitan mejoras en la comprensión de esta enfermedad y el desarrollo de nuevas herramientas de evaluación y diagnóstico.⁴⁰

El mecanismo exacto de la rinitis no alérgica aún no se conoce bien, debido a las múltiples presentaciones heterogéneas de la enfermedad y a la falta de una definición uniforme y de un consenso internacional sobre los criterios de diagnóstico.^14,40,41 Sin embargo, se ha hipotetizado que las ILC2 están potencialmente implicadas en un subtipo de rinitis no alérgica (síndrome de rinitis no alérgica con eosinofilia [NARES, por sus siglas en inglés]).⁵ En este proceso, la TSLP, la IL-33 y la IL-25 pueden activar las ILC2, lo que provoca la activación de los eosinófilos mediante la producción de IL-5.⁵ La infiltración de mastocitos en el tejido nasal se ha relacionado con otros subtipos, el síndrome de mastocitos eosinofílicos de la rinitis no alérgica (NARESMA, por sus siglas en inglés) y la rinitis no alérgica con mastocitos (NARMA, por sus siglas en inglés).⁴⁹

En pacientes con NARES, se ha hipotetizado que la TSLP, la IL-33 y la IL-25 activan las ILC2, lo que provoca la activación de los eosinófilos a través de la IL-5⁵

¿Qué porcentaje de pacientes tienen enfermedad comórbida de las vías respiratorias superiores e inferiores?

• Del 20 al 25 % de los pacientes con rinosinusitis crónica también tienen asma⁵⁰
• Del 5 al 10 % de los pacientes con asma tienen rinosinusitis crónica comórbida⁵⁰
• Del 19 al 38 % de los pacientes con rinitis alérgica también tienen asma¹⁵
• Del 30 al 80 % de los pacientes con asma tienen rinitis alérgica comórbida¹⁵

Herramientas de diagnóstico y biomarcadores en enfermedades de la vía respiratoria superior

Los biomarcadores disponibles actualmente para las enfermedades de la vía respiratoria superior incluyen eosinófilos en sangre, IgE sérica total e IgE específica a través de una prueba de sangre o un prick-test.^6,13,51 Dichos biomarcadores pueden demostrar la presencia de enfermedad T2; sin embargo, su utilidad clínica más allá de esto sigue sin estar clara.^6,13 Otras técnicas potencialmente prometedoras incluyen el examen de biopsias de tejidos, la determinación de los niveles de citocinas en el líquido de lavado nasal o la citología nasal.^6,49,51 La citología nasal proporciona información sobre las células inflamatorias que se infiltran en la mucosa nasal, lo que ha permitido la identificación de patologías específicas en la rinitis y la rinosinusitis crónica.⁵² Se espera que, a través de más investigación, en el futuro, los biomarcadores y otras herramientas de diagnóstico, que permiten endotipar con precisión la enfermedad de la vía respiratoria superior, conduzcan a un tratamiento personalizado y a mejores resultados para los pacientes.^13,51